Лептин и лептинорезистентность

Нарушения системы лептина: лептинорезистентность. Как я уже писал, в норме лептин играет важную роль в сохранении постоянно массы тела. Если вы съели больше, чем нужно, то он заставляет вас больше двигаться и активизирует бурую жировоую ткань, чтобы вы просто сожгли калории. А если вы съели меньше, чем нужно, то он уменьшает сжигание и чуть замедляет физическую активность. Вот и все: как вы видите, лептин прекрасно справляется сам без подсчета калорий и нашей помощи.

Запомните еще раз: ожирение не является болезнью излишка калорий, потому что тело имеет несколько встроенных способов борьбы с избытком калорий, благодаря которым вы никогда не потолстеете, если лептин работает должным образом в печени и мышцах.

Многие системы органов, требующих значительной энергии, так же связаны со статусом лептина. Когда уровень лептина высокий все в мире хорошо и вы в режиме изболиля. По крайней мере, кажется что все хорошо в мире, потому что, когда уровень лептина высок ваш организм вырабатывает все половые гормоны, сохраняя ваше либидо высокое, иммунитет в рабочем состоянии, жировой обмен на высоте, выброс дофамина на ура, и это заставляет вас чувствовать себя мотивированными и счастливыми. 
 
Вы будете счастливы, так как увеличится оборот серотонина, ваш аппетит будет подавлен, вы будете чувствовать себя энергичным, вы будете сжигать жир, и вам не будут мешать простудные болезни. Звучит довольно хорошо, правда? Но когда уровень лептина низкий и вы в режиме дефицита, если вы устойчивы к лептину, вы испытываете все или некоторые неприятные последствия, перечисленные выше. В связи с повышением уровня этого гормона, влияющего на вес, вырабатывается «резистентностью к лептину», в следствии чего он не может влиять на гипоталамус и посылать сигнал о насыщении. 

Однако возможны ситуации, когда работа этой системы нарушается. И это бывает достаточно часто. Дело в том, что организм легко переходит в режим дефицита, а из него выходит хуже. И любая «неопределенная» ситуация, когда сигнал гормона неясен мозгу, то такая ситуация рассматривается как сигнал дефицита. Бывает первичный дефицит лептина – это когда количество жировой ткани очень низкое (анорексия, истощения). Вот и при критически малом количестве жировых клеток (подкожного жира) начинают проявляться симптомы дефицита лептина. Эта ситуация бывает достаточно редко. Иногда у человека бывает очень хорошая чувствительность к лептину и это не дает ему набрать массу: лептин все сжигает. Но это тоже бывает достаточно редко.

Самая распространенная причина проблем с лептином – это устойчивость к лептину (лептинорезистентность). Вы помните, что лептин выделяют жировые клетки. Как вы знаете, гормон попадает в кровь и переносится к мозгу. Но между мозгом и кровью есть особый барьер, защищающий наши мозги (гематоэнцефалический барьер). По всей видимости, лептиновые рецепторы, находящиеся в эндотелии капилляров и сосудистых сплетениях головного мозга, обеспечивают транспорт лептина из крови в интерстициальную ткань головного мозга и в спинномозговую жидкость через гематоэнцефалический барьер. 
 
При достижении определенной концентрации лептина в сыворотке (25-30 нг/мл) дальнейшее ее повышение не сопровождается параллельным увеличением концентрации лептина в ткани мозга и спинномозговой жидкости. Этот феномен может играть определенную роль в развитии резистентности к лептину. Резистентность может возникать и на уровне гематоэнцефалического барьера, обеспечивающего транспорт лептина из крови в мозг. Часто одни и те же дозы лептина, не оказывающие никакого действия при периферическом введении, эффективно снижают аппетит при центральном введении. 

Более того, постоянно повышенный уровень лептина приводит к тому, что мозг уменьшает свою чувствительность к нему (уменьшается число рецепторов в мозге). Получается, что в крови лептина много, но сигнал до мозга доходит хуже. Это и называется устойчивостью к лептину (лептинорезистентность) – по сути тот же дефицит. Есть хорошая аналогия с сахарным диабетом, при сахарном диабете первого типа разрушена поджелудочная железа и нет инсулина, а при сахарном диабете второго типа уровень инсулина повышен, но чувствительность тела к нему низкая. 
 
Разные болезни, но проявления похожи! Да, напомню, что нарушения лептина далеко не всегда связаны с изменением массы тела! Дефицит лептина вовсе не является основной причиной развития ожирения. Напротив, у лиц, страдающих ожирением, очень часто отмечается повышенный уровень лептина, т.е. в большинстве случаев ожирение обусловлено резистентностью к лептину. Парадоксальный результат проблем с лептином при его высоком уровнеи в крови связан с развитием лептинорезистентности, среди причин которой выделяют:

– нарушение проникновения лептина через гематоэнцефалический барьер; 
– аномалию в структуре белка-носителя лептина; 
– аномалию гипоталамических рецепторов, чувствительных к лептину.

Причины лептинорезистентности

Что вызывает устойчивость к лептину? Есть много факторов, но в целом устойчивость к лептину – это переход в режим дефицита при остром неконтролируемом стрессе или хроническом выраженном стрессе. В обоих случаях организм не пытается справиться или быстро выгорает.

Дело еще и в том, что форма рецептора лептина принадлежит к классу цитокиновых рецепторов, отсюда понятно влияние большинства цитокинов (молекул, участвующих в воспалении) на уровень лептина. По сути гипоталамус не получает сигнал, несмотря на обилие жира, а значит и лептина. 
 
Любой из перечисленных факторов вызывает невидимое системное воспаление на уровне тканей организма. Маркером этого воспаления является С-реактивный белок. Комбинации этой достаточно для появления устойчивости
 
СРБ + лептин = лептинорезистенотность 

Несмотря на то, что в организме тучных людей вырабатывается повышенное количество лептина, он по каким-то причинам не оказывает должного эффекта. Оказалось, что причина этого – связывание лептина с СРБ, уровень которого в крови тучных людей тоже, как правило, повышен. Введение человеческого лептина в течение 6 дней мышам, имеющим рецепторы к этому гормону, но неспособным к его продукции, приводило к снижению аппетита животных, потере веса и нормализации уровня глюкозы в крови. Совместное введение лептина и СРБ, а также только СРБ не приводило к изменениям в поведении мышей, они продолжали много есть и толстели. В другой линии экспериментов было установлено, что воздействие лептина усиливает продукцию СРБ клетками печени, что предполагает возможность регуляции аппетита с помощью механизма обратной связи, кроме мозга и синтезирующей лептин жировой ткани, включающего также печень. В целом, именно из-за СРБ при ожирении возникает положительная обратная связь – «следствие стимулирует свою причину». Больше ожирение – больше в жировых клетках синтезируется и лептина и СРБ, СРБ инактивирует лептин, это повышает аппетит, что повышает ожирение и так далее. Ассоциация между лептином и СРБ может объясняться лептин-индуцируемой продукцией интерлейкина-6, что, в свою очередь, повышает уровни СРБ, либо непосредственным влиянием лептина на синтез СРБ.

Основные причины лептинорезистентности.

Напомню, что одни причины действуют быстро, другие – очень медленно. Все индивидуально. Иногда критической является комбинация причин + индивидуальные особенности.

Запомните, что резистентность к лептину может развиваться бессимптомно. Лептинорезистентность – это когда ваше тело думает, что вы голодаете, хоть вы не голодаете. Вот такой парадокс. В результате лептинорезитентности, производство в организме половых гормонов падает, ваша иммунная функция падает, жировой обмен почти остановился, гормон стресса кортизол повышается, количество жира увеличивается, уровень дофамина (гормон счастья) и уровень энергии ЦНС падает, мотивация и общее настроение падают, вы чувствуете себя особенно раздражительным. Ваше тело думает, что вы голодаете, несмотря на то, что определенно вы не голодаете, просто потому что у вас низкий уровень лептина или вы заработали устойчивость к лептину. 

1. Физические факторы

- сидячий образ жизни (очень важный фактор!)
- полное отсутствие силовых нагрузок.

2. Пищевые факторы 

- длительное переедание (месяцами и годами)

- фруктоза. Хотя фруктоза не вызывает резкого повышения содержания сахара в крови и может помочь пополнить количество гликогена в печени при высокой физической активности, избыток фруктозы может привести к образованию жиров в печени, а также к нарушению энергетического баланса и жирового обмена в организме. Ученые предполагают, что повышение уровня триглицеридов, вызванное фруктозой, не дает лептину попасть в мозг. (очень важный фактор!)

- избыток сахара (напомню, в нем 50% фруктозы). Это не относится к крахмалистым продуктам, так как крахмал состоит из глюкозы.

- избыток углеводов в питании (особенно при сидячем образе жизни, для работников физического труда риск значительно меньше), в т.ч. и глюкозы. 

- фастфуд и современная еда является самодстаточной причиной лептинорезистентности (избыток фруктозы и жира приведет к развитию лептинорезистентности даже при нормальном числе калорий, читайте подробнее здесь: Br J Nutr. 2011 Aug;106(3):390-7 Prevention and reversal of diet-induced leptin resistance with a sugar-free diet despite high fat content.

- голодные диеты. Хронические голодные диеты с резким сокращением калорий при активных физических нагрузках способны понизить чувствительность организма к лептину

— даже если его уровень будет нормальным, организм этого не поймет и будет запасать жир. Учитывая то, что нормальный уровень лептина у женщин обычно в 2-3 раза выше, чем у мужчин (как минимум за счет того, что у женщин всегда выше жировая масса), женщины намного чаще сталкиваются с этой проблемой, буквально ломая собственный метаболизм

- частое питание и перекусы. (очень важный фактор!)

3. Стрессовые факторы

- хронический истощающий стресс (но не острый!). На взаимосвязь лептина с рецептором могут влиять глюкокортикоиды, способствуя развитию резистентности к лептину на уровне центральной нервной системы. (очень важный фактор!)
 
- постстрессовое травматическое расстройство (после острого стресса). 

4. Сон (очень важный фактор!)

- уменьшение продолжительности сна

- низкое качество сна (шум, апноэ)

- нарушение суточного (циркадианного ритма): утро, день, вечер, избыток синего и др. во сне 

5. Гормональные факторы. 

Уровень лептина у женщин оказался выше, чем у мужчин, что может быть связано с разным характером распределения жировой ткани, а также стимулирующим действием эстрогенов и прогестерона, с одной стороны, и подавляющим действием андрогенов – с другой.

6. Системное воспаление. 

Это уже упомянутый С-реактивный белок. Об этом буду писать подробнее. В ряде исследований было показано, что некоторые цитокины, например фактор некроза опухоли – D, интерлейкин-1 и интерлейкин-6 снижают уровень лептина.

В следующем выпуске мы поговорим о том, как выявить у себя проблемы с лептином. А пока я хочу напомнить, что все достаточно индивидуально. Например, те люди, у которых уровень энергетических затрат колеблется от среднего до высокого (из-за тренировок, нетренеровочной активности, или обоих вариантов), как правило, могут потреблять большое количество углеводов и при этом терять вес. 
 
В отличие от них, те, кто ведет сидячий, малоактивный образ жизни не нуждаются в большом количестве энергии, для них высокое потребление углеводов не будет оптимальным. Более того, есть исследования по изучению влияния чувствительности к инсулину на потерю веса (низкое потребление углеводов лучше работает для людей с низкой чувствительностью к инсулину, а высокое потребление углеводов подходит лучше для инсулин-чувствительных людей). Так что пока не спешите действовать!